BARFOT – en modell för bättre vård av patienter med reumatoid artrit



Framsteg
Först 1969 blev reumatologi en egen medicinsk specialitet. 1970-talet innebar en period av betydande upprustning. Utbildningen av reumatologer ökade, nya tjänster inrättades, inte enbart vid regionsjukhusen utan även inom stora delar av länssjukvården. Betydelsen av teamarbete betonades alltmer, till reumatologen knöts sjukgymnast, arbetsterapeut, kurator m.fl. som tillsammans tog sig an de problem de reumatiska sjukdomarna förorsakade patienten. Reumakirurgin utvecklades under denna tid på ett imponerande sätt, inte minst här i Sverige och i Finland medförande stora vinster för patienterna i form av återvunna funktioner med minskad risk för rullstolsliv. Inflammationsdämpande läkemedel fick en central roll i behandlingen. Guld och malariamedel utgjorde hörnstenarna men nya preparat introducerades, t.ex. penicillamin och så småningom metotrexat, som fick en lång ”inkubationstid” sedan tveksamhet och skepsis kunnat undanröjas. När det gäller kortisonets roll fanns under denna period entusiastiska förespråkare och olycksbådande belackare och det skulle dröja in på detta sekel innan kortisonets plats i behandlingen av RA blev klarlagd och allmänt accepterad.

Bakslag
Facit av denna utveckling borde ha varit gynnsamt. Det blev därför stor oro i den reumatologiska världen när det under slutet av 1980-talet kom ett antal publikationer som entydigt visade att trots dessa landvinningar så var prognosen vid RA generellt dyster med svåra handikapp och för tidig död som vanliga konsekvenser. Många orsaker till detta otillfredsställande sakernas tillstånd framfördes. Patienterna fångades in sent i förloppet, det terapeutiska fönstret hade hunnit stängas innan behandling insatts eftersom läkemedelsbehandlingen styrdes av grundsatserna ”wait and see” och ”go low go slow”.

Behov av förnyelse
Vi som skulle forma BARFOT var en liten grupp reumatologer från södra Sverige, som insåg behovet av en förnyelse av vården av patienter med RA. Vi samlades i Helsingborg i början av 1992 för att analysera situationen och se om vi kunde finna vägar till samordnade insatser för patienterna vid våra centra Helsingborg, Kristianstad, Mölndal, Kalmar och Spenshult. Huddinge tillkom senare.


BARFOT föds och utvecklas
Orsaken till de dystra prognossiffrorna bedömde vi bero på otillfredsställande inflammationsbehandling. Vi postulerade att den viktigaste vägen till bättre prognos hette ”Bättre antireumatisk farmakoterapi”. BARFOT blev så den naturliga akronymen!

En struktur och databas formas
För att kunna pröva denna hypotes fann vi att följande måste tillskapas:

1. en struktur som medger samordnad bedömning,
behandling och resultatvärdering,
2. ett tillräckligt stort patientantal för att medge tillförlitliga slutsatser, 3. en lång uppföljningstid för att kunna bedöma långtidsprognosen,
4. en välplanerad, kliniskt lätthanterlig databas. Vi skall här ge några exempel på hur våra tankar utvecklades och vilka resultat som kunde nås.

Databasen
Ett för BARFOT specialgjort dataprogram utvecklades så att alla ingående enheter kunde registrera och följa sina patienter. Sammanläggning av data gav möjligheter till uppföljning av behandlingsresultaten. Detta dataprogram utgjorde senare grunden för Svensk Reumatologisk Förenings nationella program för systematisk uppföljning av tidig RA, det s.k. Svenska RAregistret.

Tidig diagnos
– ett sine qua non för god prognos

Alla data pekade på betydelsen av tidig diagnos för god prognos. Vi var bland de första som definierade ”tidig” som ”inom ett år”, i vårt fall efter första säkra symtom på RA. Vi informerade primärvårdsläkare om vikten av tidig remiss och erbjöd förtur till varje patient där debuterande RA kunde misstänkas (dvs. alla fall av oklar synovit). Bedömning av inflammation, funktion och ledskada – relevanta variabler väljs och nya instrument adopteras Enhetliga validerade instrument för bedömning av inflammation, funktion och ledskada skada efterforskades i litteraturen. Vi fastnade för följande variabler för inflammation; antal svullna och antal ömma leder, patientens upplevelse av smärta och allmän hälsa samt läkarens bedömning av sjukdomsaktiviteten på VASskalor, SR och CRP, för funktion HAQ och SOFI och för ledskada Larsens metod och senare van der Heijdes modifikation av Sharps metod.

Av intresse är att samtliga de variabler vi valde för inflammation var desamma som senare antogs av EULAR som ”the core set of variables”, en garanti för att vi var rätt ute i denna viktiga fråga. DAS hade då nyligen presenterats i Holland och vi förde snabbt detta index till Sverige. DAS28 kom som bekant att bli det mest globalt använda måttet på sjukdomsaktivitet. Med denna struktur genomförde vi en ett års testperiod på de först inkluderade 87 patienterna (1). Denna visade att patientmaterialet hade intra-center-homogenitet och var representativt för liknande patientmaterial i Sverige och utomlands.

Resultatvärdering – val av instrument
För BARFOT blev det övergripande målet att patienten skulle leva ett så inflammationsfritt liv som möjligt, vi syftade till ”så få dagar med inflammation som möjligt”. Detta motsvarar begreppet ”stadigvarande remission” – ett begrepp som i början av 1990-talet ingalunda angavs som behandlingsmål
vid RA.

Kriterier för EULAR remission och respons utvecklades i Holland under andra hälften av 1990-talet. Dessa kriterier til•- lämpades såvitt oss bekant först i Sverige av BARFOT, som år 2000 publicerade en studie i vilken validiteten av dessa instrument studerades (2).

Tidig behandling
– en jämförelse av två strategier

Det var under 1990-talet inte lätt att förutse den bästa vägen till bättre prognos. Vi valde att utgå från våra egna erfarenheter. Vid den tiden fanns inom BARFOTgruppen två behandlingsstrategier – en bestående av salazopyrin och en av metotrexat, gärna i kombination med kortison i låg dos. Dessa två strategier var starkt centerrelaterade. Vi kunde därför göra en jämförelse över två år mellan centra som använde den ena strategin och centra som favoriserade den andra. Denna studie resulterade i en publikation år 2003 (3) som visade att patienter som fick metotrexat plus prednisolon bibehöll sin terapi genom studien och hade högre remissionsfrekvens än de patienter som startade med salazopyrin.

Kortison i behandlingen av tidig RA
Kortisonbehandling vid tidig RA var länge kanske det mest kontroversiella ämnet inom den reumatologiska världen. I våra tidigaste studier observerade vi goda effekter av prednisolon i låg dos och en studie 1995 av John Kirwan gav vid handen att låg dos prednisolon under två år reducerade ledskadan. Detta stimulerade oss till en liknande kontrollerad studie på ett större material patienter med kortare sjukdomsduration och där alla patienter fick DMARDs. År 2005 var denna studie (4) färdig och gav klara besked – röntgenskadan reducerades med ca 50% i prednisolongruppen och remissionsfrekvensen blev signifikant högre i denna grupp (55%). Biverkningsspektrum bedömdes som acceptabelt. Denna studie har tillsammans med en handfull liknande studier lett till att låg dos prednisolon numera rekommenderas som komplement till DMARD vid tidig RA (5)

En fyraårsuppföljning av denna studie visade att patienter med kortison som var i remission efter två år hade mindre röntgendestruktion även efter fyra år jämfört med patienter utan kortison (6). Mekanismerna för dessa observationer har även studerats. I en studie relaterades benmarkörerna P1NP (benssyntes), CTX-1 samt 1CTP (benresorption) till förändring i bentäthet i rygg och höft, varvid man kunde visa att lågdoskortison motverkade motverkade den negativa inverkan av inflammation på benvävnaden i höften ( juxta artikulär lokalisation) medan den systemiska inflammationseffekten på skelettet inte helt kunde förhindras hos postmenopausala kvinnor (7). Denna studie har utvidgats till att omfatta fler markörer som RANKL och OPG.

SWEFOT
SWEFOT är ytterligare en behandlingsstudie, som har initierats av BARFOT och som genomförts på nationell nivå. Resultaten talar för att hos patienter med otillräcklig inflammationsdämpning efter tre månader med metotrexat så har tillägg av TNF-hämmare bättre inflammationsdämpande effekt än tillägg av salazopyrin och klorokin (8).

Prediktion – konsten att i tidigt skede förutse sjukdomsutvecklingen på sikt Högt på reumatologens önskelista står möjligheten av att med stor säkerhet kunna prediktera den framtida sjukdomsutvecklingen för en patient med tidig RA.

BARFOT har sedan slutet av 1990-talet adresserat detta problem. Först plockade vi upp observationen från små patientmaterial att antikroppar mot filaggrin verkade prediktera för ledskada. Vi kunde i två studier konfirmera att så var fallet (9, 10) och gick 2004 vidare med att studera det prediktiva värdet i klinisk praxis av antikroppar mot citrullerade cykliska proteiner (anti CCP). Det blev den största studien i sitt slag och resultaten visade entydigt betydelsen av anti-CCP som prediktor (11). Dessa BARFOT-studier har med stor sannolikhet bidragit till att allmänt införa bestämning av dessa antikroppar i klinisk vardag i Sverige.

2009 har vi tillsammans med Maria Bokarewa visat att survivin, en apoptoshämmare, predikterar för ledskada i ungefär samma grad som anti-CCP (12). Vidare har vi nyligen visat att benförlust mätt med DXR är en ansenlig prediktor för ledskada vid RA hos patienter med tidig RA (13), vilket bekräftar och utvidgar en liknande studie från Norge.

Ett antal studier av MR vid tidig RA har genomförts, varvid vi bl.a. visat att synovitförändringar på MR starkt predikterar för kommande erosiv sjukdom (14).

Dessvärre har man ännu inte funnit en prediktor eller kombination av prediktorer som är tillräckligt specifik att kunna användas för den enskilde patienten. Vårt sökande efter prediktiva markörer fortsätter därför.

Persisterande sjukdom
Frekvenssiffrorna för remission växlar mellan studier och remissionskriterier. Oftast rör det sig om remission vid studiens end-point. Bakom till synes goda siffror kan därför dölja sig ett betydande antal patienter med ständigt pågående sjukdomsaktivitet. Detta problem har tidigare inte tillfredsställande beaktats. Vi har därför identifierat patienter som har pågående sjukdomsaktivitet under lång tid. Så många som 27% av 629 patienter hade aktiv sjukdom vid samtliga kontrolltillfällen mellan två och åtta år. Denna grupp hade avsevärt sämre funktion och utvecklade betydligt mer ledskada än övriga patienter (15). Vi studerar f.n. denna grupp närmare i syfte att finna prediktorer för persisterande sjukdom och medel att förhindra sådan utveckling.

Kvinnligt kön och RA
En gammal observation är att kvinnor inte bara drabbas av RA oftare än män utan också far mer illa av sjukdomen. Vi har funnit att kvinnor hade signifikant lägre frekvens av EULAR-remission (DAS28<2,6) än män efter två och fem års sjukdom (16). Dock visar utvecklingen av röntgenskada efter två och fem år ingen skillnad mellan könen (17, 18). Denna brist på överensstämmelse skulle kunna bero på att DAS28 innehåller komponenter som speglar könsrelaterade egenskaper snarare än sjukdomsaktivitet. Emellertid hade kvinnorna i den första studien lägre remissionsfrekvens även mätt med striktare kriterier (16, 19). Frågan är då om och i vilken utsträckning vårt mest använda mätinstrument för sjukdomsaktivitet, DAS28, mäter även icke RA-relaterade egenskaper. En pågående valideringsstudie avser att besvara denna fråga. En annan studie, som anknyter till denna problematik, studerar skillnader i symptombild och sjukdomsutveckling mellan patienter med och utan samtidig fibromyalgi.

Rökning och RA
Rökning har visat sig vara en betydande riskfaktor för att insjukna i RA. Vi har visat att rökning är en stark riskfaktor för utveckling av reumatiska noduli – en extra-artikulär manifestation (20). Förekomsten av extra-artikulära manifestationer har kartlagts i ett BARFOT-material varvid vi finner att hög sjukdomsaktivitet och nedsatt ADL-funktion under tidigt sjukdomsskede predikterar för utveckling av svår extra-artikulär sjukdom (21).

Studier pågår nu i syfte att kartlägga förekomsten av och prediktorer för kardiovaskulär sjukdom (CVD) i BARFOT och finna prediktorer för CVD som t.ex. rökning, noduli och extra-artikulär sjukdom.

Organisation
BARFOT-verksamheten omfattar reumatologenheterna i Helsingborg, Kristianstad, Kalmar, Huddinge, Mölndal och Spenshults sjukhus. Verksamheten leds av en forskargrupp till vilken även doktorander knyts. Gruppen träffas med regelbundna intervall för diskussion av projekten. Anslag söks antingen enskilt eller i grupp beroende på projektets art. Vid varje BARFOT- center finns s.k. centeransvariga, ”the BARFOT study group”, som ansvarar för att data registreras och att data har god kvalitet. Fortlöpande information om verksamheten finns på BARFOTs hemsida och årliga medlemsmöten arrangeras.

Kontaktytor
BARFOT har under årens lopp utvecklat ett betydande nätverk med samarbetspartners från stora delar av Sverige och ett flertal länder inom Västeuropa. Många internationellt framstående reumatologer har deltagit i BARFOTs möten och på så sätt berikat gruppen med aktuell kunskap på hög nivå, ibland utmynnande i vetenskapligt samarbete. Vidare har BARFOTmedlemmar deltagit i olika expertgrupper inom EULAR och medverkat aktivt i vetenskapliga symposier.

Ekonomiskt stöd
Följande anslagsgivare har i betydande utsträckning stött verksamheten: Reumatikerförbundet, Stiftelsen för bistånd åt rörelsehindrade i Skåne, Stig och Ragna Gorthons stiftelse och Stiftelsen Thelma Zoégas fond för medicinsk forskning. Deras välvilliga bistånd har varit en grundförutsättning för BARFOTs verksamhet.

Sammanfattning
Denna korta beskrivning av BARFOT avser att visa att man genom samarbete och god organisation kan strukturera den kliniska vardagen så att man kan skapa ett underlag för kvalitetssäkring och resultatvärdering. Härigenom har man möjlighet att i tid upptäcka och åtgärda ofullkomligheter som brister i behandlingsrutiner och uppföljning. Vidare får man en ovärderlig möjlighet att vetenskapligt dokumentera den kliniska vardagen och därmed bibringa ny kunskap till gagn för en gynnsam prognosutveckling.

BARFOT-gruppens sammansättning:
Monica Ahlmén, Sofia Ajeganova, Maria Andersson, Valentina Bala, Stefan Bergman, Christina Dackhammar, Kristina Forslind, Ingiäld Hafström, Catharina Keller, Ido Leden, Bengt Lindell, Ingemar Petersson, Christopher Schaufelberger, Björn Svensson, Maria Söderlin, Annika Teleman, Jan Theander, and Anneli Östenson.


Björn Svensson
och Ingiäld Hafström




Referenser:


1. Svensson B, Keller C, Teleman A, Theander J. Bättre antireumatisk farmakoterapi vid reumatoid artrit – ”BARFOT” – Ett multicentriskt utvecklingsprojekt. Rapport till Rådet för Hälso- och sjukvårdsforskning (HSF), Lunds Universitet, 1993.
2. Svensson B, Schaufelberger C, Theander J, Teleman A. Remission and response to early treatment of RA assessed by the Disease Activity Score. Rheumatology 2000;39:1031-36.
3. Svensson B, Ahlmén M, Forslind K. Treatment of early RA in clinical practice: A comparative study of two different DMARD/ corticosteroid options. Clin Exp Rheumatol 2003;21:327-32.
4. Svensson B, Boonen A, Albertsson K, van der Heijde D, Keller C, Hafström I for the BARFOT study group. Low dose prednisolone in addition to the first DMARD in patients with early active rheumatoid arthritis reduces joint destruction and increases remission rate: a 2-year randomised trial. Arthritis Rheum 2005;52:3360- 70.
5. Riktlinjer för läkemedelsbehandling vid RA. Svensk Reumatologisk Förening – 2009-04-16.
6. Hafström I, Albertsson K, Boonen A, van der Heijde DM, Landewé R, Svensson B.Remission achieved after 2 years treatment with low dose prednisolone in addition to DMARDs in early RA is associated with reduced joint destruction still present after 4 years: an open two year continuation study. Ann Rheum Dis. 2009;68:508- 13.
7. Engvall IL, Svensson B, Tengstrand B, Brismar B, Hafström I and the BARFOT study group. Impact of low-dose prednisolone on bone synthesis and resorption in early rheumatoid arthritis: Experiences from a two-year randomized study Arthritis Res Ther. 2008;10:R128.
8. van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, Petersson IF, Cöster L, Waltbrand E, Zickert A, Theander J, Thörner A, Hellström H, Teleman A, Dackhammar C, Akre F, Forslind K, Ljung L, Oding R, Chatzidionysiou A, Wörnert M, Bratt J.Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet. 2009;374:459-66.
9. Forslind K, Vincent C, Serre G, Svensson B. Antifilaggrin antibodies in early rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2001;29:320-2.
10. Forslind K, Vincent C, Serre G, Svensson B. Antifilaggrin antibodies in early rheumatoid arthritis may predict radiological progression. Scand J Rheum 2001;30:221-4.
11. Forslind K, Ahlmén M, Eberhardt K, Hafström I, Svensson B for the BARFOT study group. Prediction of radiological outcome in early RA in clinical practice: Role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). An extended report. Ann Rheum Dis 2004;63:1090-95.
12. Svensson B, Hafström I, Forslind K, Albertsson K, Tarkowski A, Bokarewa M. Increased expression of proto-oncogene survivin predicts joint destruction and persistent disease activity in early rheumatoid arthritis. Ann Med In press.
13. Forslind K, Boonen A, Albertsson K, Hafström I, Svensson B for the BARFOT Study Group. Hand bone loss measured by digital X-ray radiogrammetry is a predictor of joint damage in early RA. Scand J Rheumatol. 2009;38:431-8.
14. Forslind K, Larsson EM, Eberhardt K, Johansson Å, Svensson B. Magnetic resonance imaging of the knee: a tool for prediction of joint damage in early rheumatoid arthritis? Scand J Rheumatol 2004;33:154-6.
15. Svensson B, Albertsson K, Bala SV, Forslind F, Hafström I. Focus On Persistent Disease Activity: Experiences From the BARFOT Early RA Cohort After 8 Years. Presented as a poster at the ACR meeting in Philadelphia, 2009.
16. Forslind K, Hafström I, Ahlmén M, Svensson B; the BARFOT Study Group. Sex: a major predictor of remission in early rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis. 2007;66:46-52.
17. Tengstrand B, Ahlmén M, Hafström I. The influence of gender on rheumatoid arthritis: a prospective study of onset and outcome after 2 years. J Rheumatol 2004;31:214-22.
18. Ahlmén M, Svensson B, Albertsson K, Forslind K, Hafström I, for the BARFOT Study Group. Influence of gender on assessments of disease activity and function in early rheumatoid arthritis in relation to radiographic joint damage. Ann Rheum Dis. 2010;69:230-3.
19. Svensson B and Hafström I. Gender differences in remission rate shown by DAS28 criterion remained when applying ACR criteria. E- letter, Ann Rheum Dis, 2008, dec 4.
20. Nyhäll-Wåhlin BM, Jacobsson LTH, Petersson IF, Turesson C, and the BARFOT study group Smoking is a strong risk factor for rheumatoid nodules in early rheumatoid arthritis. Ann
Rheum Dis 2005;65:601-6.
21. Nyhäll-Wåhlin B, Petersson IF, Nilsson JA, Jacobsson LT, Turesson C; BARFOT study group. High disease activity disability burden and smoking predict severe extra-articular manifestations in early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2009;48:416-20.



Tillbaka



2010-11-07